Finalizamos el análisis de la pipeline de Viking Therapeutics con el estudio de VK0214.
VK0214 se trata de una molécula pequeña en desarrollo para el tratamiento de la Adrenoleucodistrofia ligada al X (X-ALD). Si no has leído el artículo sobre la enfermedad, ya estás tardando; o puedes ignorarlo y seguir leyendo este análisis bajo tu propia responsabilidad.
Al lío.
Introducción
VK0214 es, como su hermano VK2809, un agonista selectivo del receptor de hormonas tiroideas (TR).
La primera pregunta que se me viene a la cabeza es: ¿por qué un agonista de TR sería útil para tratar X-ALD?
La respuesta está en uno de los tratamientos que vimos al estudiar la enfermedad: la inducción de genes con función redundante a ABCD1.
Existen bastantes estudios que han establecido la existencia del gen ABCD2, un gen que codifica una proteína con el nombre de proteína relacionada con la adrenoleucodistrofia (ALDRP, para diferenciarla de ALDP, la causante de la enfermedad). ALDRP guarda una alta identidad de secuencia con ALDP, y se ha observado que tiene cierta redundancia funcional. Es decir, que si falla ALDP, podemos tratar de inducir la expresión de ALDRP para que supla su función y los ácidos grasos de cadena muy larga puedan entrar al peroxisoma.
¿Cómo podemos inducir la expresión de esta proteína? El gen ABCD2 contiene un elemento de respuesta de hormonas tiroideas, lo que significa que la activación del TR podría inducir la expresión de la proteína ALDRP. En animales ya se ha demostrado que la administración de T3 (el ligando natural de TR) activa la expresión de ALDRP, mientras que otros análogos de hormonas tiroideas como Sobetirome también han demostrado capacidad para inducir ALDRP y suplir la pérdida de función de ALDP [2].
La pregunta ahora es si el VK0214 podría hacer lo mismo de forma segura.
Según la literatura, la estructura de VK0214 es la siguiente:
Sin embargo, esto parece erróneo. Si esta fuera la estructura de VK0214, la molécula sería muy idéntica a VK2809A, lo que quiere decir que tendría muy poca solubilidad y es probable que ni siquiera fuera absorbida correctamente. De hecho, un póster con evidencia preclínica presentado por Viking Therapeutics indica que VK0214 es un pro-fármaco del compuesto activo real, VK0214. Aunque no tenemos la estructura concreta de este dicho pro-fármaco, es probable que la realidad sea la siguiente:
- VK0214 es el profármaco (asumiendo mecanismo parecido a VK2809).
- VK0214A es el compuesto activo.
Entre las patentes de Viking Therapeutics, aparecen varias que mencionan el siguiente compuesto (US20200179412A1, US20220016136A1, US20100081634A1):
Esta molécula encajaría con la descripción de un profármaco de VK0214A: el mecanismo de liberación del pro-fármaco sería sencillo e implicaría la escisión de dos grupos acetato de tert-butilo para liberar el fosfato.
Y la diferencia entre VK2809A y VK0214 se limitaría a la sustitución de un grupo isopropilo por un grupo bencilo.
El mecanismo de activación del profármaco VK0214 seguiría una ruta distinta en el que una carboxilesterasa hidrolizaría ambos grupos tert-butilo para liberar el fosfato. Los mayores niveles de expresión de esta proteína se encuentran en el hígado, por lo que parece razonable pensar que la mayor parte del fármaco se procesaría en el hígado y actuaría sobre este órgano.
Llegados a este punto me surgen varias preguntas:
- Siendo tanto VK2809 como VK0214 tan parecidos y ambos agonistas de TR, ¿qué diferencia puede existir entre ambos compuestos que justifique distintas indicaciones? ¿Por qué no usar VK2809 también para X-ALD o viceversa?
- Si VK0214 es un profármaco que al metabolizarse en VK0214A queda confinado en el hígado, ¿qué relevancia tiene cuando el principal órgano afectado es el cerebro? Dadas las propiedades del fármaco, no parece que su difusión hacia el cerebro a través de la barrera hematoencefálica sea sencilla a menos que exista un transportador específico. Si esto fuera cierto, no se aliviarían los síntomas neurológicos, o no al menos de manera directa.
Veamos si somos capaces de responder a estas preguntas.
Evidencia preclínica
En la patente US20200179412A1 figuran un par de experimentos realizados con VK0214 (aquí denominado compuesto 1) y nos revelan que el fármaco inicialmente estaba pensado para tratar la fibrosis en el hígado como resultado de patologías como el hígado graso. En esta patente, el compuesto 1 NO destaca por mejorar significativamente la fibrosis en modelos animales de hígado graso.
La medida de hidroxiprolina es un indicador indirecto del nivel de fibrosis: cuanto más alto, peor es la fibrosis. Véase que el compuesto 2 (VK2809) sí es más efectivo.
Contenido de colágeno en el hígado de este modelo de hígado graso. De nuevo, cuanto más alto el contenido de colágeno, peor es la fibrosis.
Quizás por esta falta de mejoría en el modelo de hígado graso, el VK0214 decidió reformularse para tratar X-ALD.
El resto de la evidencia aparece en el mismo póster donde nos indican por primera vez que VK0214 es un profármaco. Para el estudio se empleó un modelo de ratón carente del gen Abcd1, que reproduce la enfermedad de X-ALD. Estos ratones presentan niveles elevados de ácidos grasos de cadena larga y los síntomas neurológicos característicos de la enfermedad. El estudio tuvo una duración de 52 semanas en las que se administró VK0214 a los ratones en la comida.
El tratamiento con VK0124 redujo la presencia de ácidos grasos de cadena larga (C20, C22, C24 y C26 según el número de carbonos del ácido graso) en la sangre de los grupos tratados frente a los control:
A partir de aquí es algunas cosas dejan de encajar. Se indica que se midió la cantidad de ácidos grasos de cadena muy larga en el hígado y la médula espinal, por ser tejidos donde normalmente se acumularían estos lípidos. El tratamiento con VK0214 redujo los niveles en ambos tejidos:
No obstante, no se indica el error o la desviación de los datos, como si ocurre en el resto de gráficas. Además, ni siquiera se nos muestra la cantidad que expresa el control, únicamente la variación en los ratones tratados. Esta es una forma cuanto menos extraña de presentar este tipo de datos y cualquier persona acostumbrada a leer artículos científicos lo notaría. Si atendemos a la tabla con todos los ácidos grasos, veremos que la mayor reducción se consigue en el hígado, mientras que en la médula espinal, el tejido donde debería haber más afectación, apenas es significativo:
Lo mismo sucede en el cerebro. Aunque significativa, la diferencia en los niveles de ácidos grasos es muy pequeña en los animales tratados respecto a los controles, y no se indica la desviación de los datos:
Por último, se indica que el tratamiento consiguió inducir la expresión de Abcd2 tanto en el hígado como en el cerebro. De nuevo, la mayor parte del efecto se consigue en el hígado, mientras que la inducción en el cerebro es menor:
Dejando de lado lo chapucero del póster, parece bastante evidente que el mayor efecto del VK0214 se consigue en el hígado, lo cual tendría sentido por su estructura. El hígado es el principal sitio de producción de ácidos grasos de cadena muy larga. Después son exportados al resto del cuerpo y captados por el cerebro, donde se acumulan. VK0214 podría ser útil para inducir la ALDRP y reducir el problema en el punto de partida. Esto sería útil para frenar el avance de la enfermedad en etapas tempranas, antes de que se produzca la acumulación de lípidos en el cerebro. Pero si esta acumulación se produce, su efectividad sería difícil de creer. Su estructura no indica que pueda transportarse fácilmente al cerebro. Otros compuestos como el Sobetirome sí que demuestran mayor permeabilidad al sistema nervioso central y consiguen incrementar la expresión de Abcd2 en el cerebro, pero el VK0214 parece especialmente diseñado para mantenerse en el hígado. Si esto no fuera suficiente para cuestionarse la eficacia de VK0214, los propios datos preclínicos nos indican que la reducción de estos ácidos grasos en el cerebro es pequeña, cuando no insignificante.
No existe evidencia adicional, ni en otros estudios ni en otros grupos de investigación, que aborden la eficacia de este fármaco.
La eficacia preclínica es cuanto menos dudosa y deja preguntas abiertas:
- ¿Qué receptores son los importantes? ¿Los del hígado o los del cerebro?
- ¿Cómo ejerce el efecto la molécula si tiene mala permeabilidad una vez activada por el hígado?
- Si el hígado es el órgano donde queremos que vaya el compuesto, ¿por qué desarrollar el VK0214 cuando ya contamos con VK2809 para cumplir la misma función?
Pasemos a la evidencia clínica.
Evidencia clínica
Ensayo fase 1 (NCT04973657)
Este ensayo de fase 1 realizado en 2024 abordó la seguridad de VK0214 en hombres adultos con síntomas neurológicos de X-ALD. El estudio se realizó en varios países, lo que no es común en un ensayo fase 1, pero le da más fortaleza al estudio.
El estudio estaba diseñado en dos partes:
- La primera probaría las dosis de 20 y 40 mg durante 28 días.
- Si estas eran seguras, se procedería a probar dosis más altas.
Nota: el ensayo era exclusivo para pacientes masculinos. Si bien es verdad que los hombres son los principales afectados de la enfermedad, las mujeres portadoras pueden llegar a presentar algunos síntomas. Este primer cribado nos elimina a una parte importante de la población susceptible de tomar este fármaco si se comercializa.
En términos de seguridad, el fármaco parecía seguro en las dosis empleadas. Un par de pacientes dejaron el tratamiento, y una parte sustancial experimentó efectos secundarios comparados con el grupo placebo:
Se indica también que la mayoría de efectos secundarios estaban relacionados con el tracto gastrointestinal y fueron más frecuentes en el grupo de 20 mg que en el de 40 mg. Cuando los efectos secundarios son más frecuentes en dosis bajas, suele querer decir que los efectos secundarios no fueron apenas importantes.
En términos de eficacia, los resultados mostraron que el fármaco producía una disminución significativa en los niveles de varios ácidos grasos de cadena muy larga transcurridos 28 días en aquellos pacientes tratados con ambas dosis de VK0214:
Los datos son bastante buenos. Los ácidos grasos bajan en sangre porque seguramente el hígado esté reduciendo su producción ante la activación de la proteína ALDRP. Sin embargo, estaríamos obviando la pregunta más importante:
¿Es el nivel de estos ácidos grasos en sangre relevante para la patología? ¿Son los ácidos grasos un buen biomarcador de la enfermedad?
La pregunta puede parecer trivial, pero es la cuestión central de todo. Si este biomarcador no correlaciona con la evolución de la enfermedad, el fármaco vale 0. Sería como si el color de la pared de tu salón sirviera para predecir si el edificio soportará un terremoto.
La respuesta es que varios estudios avalan que los niveles de ácidos graso de cadena larga en sangre NO son un buen biomarcador de la progresión de la enfermedad ni de los síntomas neurológicos en X-ALD. Existen otros biomarcadores, como la concentración de cadena ligera de neurofilamento, o técnicas de imagen, que sí pueden evaluar mejor la progresión de la enfermedad, ya que miden de manera más clara la posible afectación del cerebro de estos pacientes.
Entonces, ¿el valor de este estudio es nulo? No necesariamente. Dado que la acumulación de ácidos grasos de cadena larga es la causante de la enfermedad, disminuir su concentración puede ayudar a frenar la progresión de la misma. Si el cerebro y la glándula adrenal no reciben ácidos grasos en exceso, la enfermedad no progresaría y el daño a los tejidos se contendría. En este caso, el VK0214 sería útil no como terapia curativa, sino como forma de frenar la progresión de la enfermedad.
Si este fuera el caso, VK0214 sería una terapia con buen potencial para abordar un mercado carente de tratamientos que frenen la progresión de la enfermedad en pacientes en los que las terapias génicas o los trasplantes no son una opción.
Pero para ello, VK0214 aun tiene un largo recorrido por delante en el que demostrar que puede frenar la progresión de la enfermedad, y deja muchas preguntas sobre su funcionamiento sin resolver.
Probabilidades de éxito
Premisas:
- La activación del TR es relevante para el tratamiento del X-ALD.
- VK0214 activa específicamente el receptor TR con alta afinidad.
- VK0214 es eficaz para frenar la producción de ácidos grasos de cadena muy larga.
- Frenar la producción de ácidos grasos de cadena muy larga en el hígado mejora el curso de la enfermedad.
- VK0214 se acumula exclusivamente en el hígado y no produce efectos adversos severos.
Premisa 1: 75 %
Hemos visto que existe cierta evidencia de que modular el TR podría funcionar para incrementar la expresión de ALDRP y reducir los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga. Independientemente del fármaco empleado, activar el receptor permite aminorar los síntomas de la enfermedad en modelos animales. No obstante, no existe evidencia en humanos de que este receptor pueda modular la enfermedad aparte del ensayo de fase 1 de VK0214. Lo que podría significar un cambio de paradigma en el tratamiento de la enfermedad, necesitaría validación adicional de otros fármacos y estudios en humanos.
Premisa 2: 50 %
Al contrario de lo que ocurre con VK2809, no tenemos estudios de afinidad que nos indiquen la relación entre TR y VK0214. No existe evidencia preclínica publicada en revistas internacionales revisadas por pares. No se ha hecho público ningún desarrollo en profundidad de la relación entre la estructura de la molécula y la actividad del receptor. De hecho, las patentes en las que figuran tanto VK0214 como VK2809 nos indican indirectamente que el segundo era mucho más efectivo para activar el TR en el hígado. Dado que VK0214 se basa en la estructura de análogos que sí han demostrado activar el receptor, puedo darle como máximo un 50 % de posibilidades de que esto sea así.
Premisa 3: 50 %
La evidencia preclínica y clínica que hemos analizado confirma que la administración de VK0214 reduce la concentración de estos ácidos grasos en sangre de manera sustancial, de modo que esta premisa parece cumplirse. No obstante, siguen siendo necesarios más ensayos para confirmar este dato, ya que un ensayo de fase 1 con apenas 25 pacientes es, a todas luces, insuficiente.
Premisa 4: 25 %
Llegamos al punto más importante y, quizás, el que compromete la aprobación del fármaco.
En el fondo, el futuro éxito de VK0214 descansa sobre el hecho de que reducir los niveles de los ácidos grasos de cadena muy larga en sangre es útil para mejorar la patología de la X-ALD. Y si reducir los niveles en sangre de estos ácidos grasos no sirviera para nada, el fármaco valdría 0 $.
En este sentido, no se conoce del todo la fisiopatología de la enfermedad en el cerebro. El cerebro no tiene apenas capacidad para sintetizar estos ácidos grasos, de modo que la gran mayoría de ellos los importa desde la sangre. No queda claro si la gran concentración de estos ácidos grasos en la sangre provoca que se acumulen en el cerebro, o si la presencia de ácidos grasos en el cerebro se debe a que los que importa de manera normal no se pueden degradar por la falta de la proteína. ¿Qué fue antes: el huevo o la gallina?
Si es lo primero, conseguir reducir los niveles de estos ácidos grasos en sangre sería suficiente, al menos, para detener la progresión de la enfermedad. Los estudios realizados ya nos dan el indicio: VK0214 es muy eficaz reduciendo el nivel de estos ácidos grasos en la sangre, pero sus niveles en el cerebro permanecen elevados, y el fármaco no llega allí. Si no se reducen los niveles en el cerebro, lo mejor a lo que podemos aspirar con este fármaco no es a curar al paciente, sino a que su enfermedad no empeore.
Si este fuera el caso, tendríamos otro problema: una vez aparecen los síntomas, el paciente degenera rápidamente en cuestión de semanas. Por tanto, el fármaco podría ser útil si la enfermedad se detecta a tiempo para evitar que empeore. Y sin antecedentes familiares que apunten a que el paciente puede padecer la enfermedad, el diagnóstico se puede alargar demasiado como para que el VK0214 sea útil.
Además, VK0214 no sería el primer tratamiento que consigue reducir los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga en sangre. El aceite de Lorenzo y la restricción dietética también cumplen el mismo propósito, y ya comentamos que su eficacia para mejorar el transcurso de la enfermedad es limitada.
Por otro lado, si el problema viniera porque los ácidos grasos acumulados en el cerebro no se pueden degradar, el fármaco sería directamente inútil al no atravesar la barrera hematoencefálica.
Todo esto me lleva a pensar que, en el mejor de los casos, VK0214 serviría para frenar el avance de la enfermedad. Y no hay demasiada evidencia de que eso vaya a ser así. Darle un 25 % de probabilidades me parece hasta generoso.
Premisa 4: 75 %
Y por último, llegamos al hecho de que VK0214 sea seguro y no tenga efectos secundarios provocados por la activación de TR en otros tejidos distintos del hígado. La evidencia preclínica no nos dice nada al respecto, pero los datos clínicos si parecen apuntar a que el fármaco sería seguro (otra cosa es que sea eficaz). De nuevo, el hecho de que solo tengamos un ensayo clínico de fase 1 como evidencia justifica ser conservador con la probabilidad de éxito.
Probabilidades de éxito de VK20214:
Es decir, a efectos prácticos podemos considerar que la probabilidad de éxito de VK2014 es nula.
Competidores
De los competidores de VK0214 ya hemos hablado al analizar la enfermedad que persigue tratar.
Por un lado, las terapias basadas en trasplantes o en sanar las células enfermas son caras, poco accesibles, y sirven principalmente para tratar la forma más agresiva de la enfermedad en niños.
Por otro lado, la restricción dietética vendría a cumplir el mismo objetivo para el que hemos asumido que VK0214 sería útil: reducir los niveles de VLCFAs.
Por último, las terapias encaminadas a frenar el daño oxidante tendrían un mecanismo de acción distinto y su función sería evitar el daño celular, pero no curar la enfermedad.
Por tanto, parece que los principales competidores de VK0214 serían aquellas terapias que reducen los niveles de VLCFAs, que ya hemos comentado que tienen una eficacia limitada. Si VK0214 fuera capaz de reducir los niveles de VLCFAs en el sistema nervioso central de manera significativa.
Aunque las inexistentes probabilidades de éxito y la nula diferenciación de la competencia merecerían concluir aquí el análisis, podemos hacer el ejercicio de evaluar el mercado potencial de VK0214.
Mercado potencial
Aviso:
- Todo lo aquí contenido tiene un carácter informativo y nunca debe ser interpretado como consejo de inversión.
- Los modelos al final son solo eso: modelos. Y como tales, todos los modelos son erróneos. Lo importante es que algunos pueden errar menos que otros y sernos útiles.
Hagamos números rápidos.
La prevalencia de la enfermedad es de 1 de cada 16,800 nacimientos, lo que supondría unos 20.000 potenciales pacientes en Estados Unidos.
De aquí podemos asumir que la mitad serán hombres y todos desarrollarán la enfermedad en algún punto de su vida, y que la mitad de las mujeres portadoras también desarrollarán síntomas. Como VK0214 sería una terapia destinada a frenar el avance de la enfermedad y aliviar los síntomas, podríamos asumir que 15.000 pacientes podrían encajar con los criterios para recibir el tratamiento.
Ahora supongamos que no todos podrán acceder al tratamiento porque su seguro no lo cubra, no se lo puedan permitir, no esté disponible donde vivan, etc. Eso nos deja unos 8.000-10.000 pacientes susceptibles de ser tratados.
De los pacientes potenciales, no todos recibirán el tratamiento. Como es una enfermedad rara y VK0214 parece aplicable a todos los estadios, y no existen otras opciones terapéuticas en el mercado que sean realmente muy efectivas, podemos pensar que VK0214 consiga un 50 % de la cuota de mercado.
Por último, el precio. Esta sería una terapia crónica basada en un pequeño fármaco, así que no podemos valorarla igual que los trasplantes o las terapias génicas. Pero es una enfermedad rara, y estas terapias se pagan caras para compensar el coste del desarrollo. Quizás sería razonable asumir un rango de precios de 100.000 - 200.000 $ por año.
Con estos números, obtengo los siguientes escenarios:
Por tanto, a efectos prácticos este fármaco vale 0 porque aun tiene mucho desarrollo clínico que demostrar. Pero aun siendo potencialmente exitoso, tampoco supondría una diferencia sustancial en las finanzas de Viking Therapeutics.
Conclusión
La X-ALD es una enfermedad rara y con una necesidad médica no cubierta brutal. VK0214 parece diseñado para cubrir esa necesidad, pero los datos mostrados hasta el momento dejan muchas dudas y pocas certezas sobre su viabilidad.
La realidad para Viking es que debe centrarse en VK2735. En un mundo con recursos ilimitados, perseguir el desarrollo de VK0214 sería deseable y podría dar buenos retornos. Pero en la realidad, nos encontramos con una empresa con recursos limitados, que no genera ingresos y debe recurrir al dinero de los accionistas para mantenerse a flote. Por tanto, centrarse en fármacos más prometedores no es solo esencial, sino un buen signo de que la compañía sabe dónde está el mayor valor futuro.
