Hace poco hablé sobre cómo analizar ensayos clínicos de obesidad. En esta ocasión, vamos a ponerlo en práctica con dos fármacos:
- Cagrilintida, de Novo Nordisk
- Eloralintida, de Eli Lilly
Ambos fármacos están siendo evaluados por su potencial para provocar pérdida de peso por un mecanismo diferente al de GLP-1 y GIP.
En términos absolutos de pérdida de peso, la comparación es la siguiente:
- Cagrilintida provoca una pérdida de peso del -11,5% en 68 semanas
- Eloralintida provoca una pérdida de peso del -20,1% en 48 semanas
La comparativa no deja lugar a muchas dudas sobre cuál es mejor, ¿o sí?
Vamos a ver cuánto hay de verdad en esa comparación.
La ciencia
A estas alturas, a todos nos suenan los términos semaglutida (Ozempic, Wegovy) y tirzepatida (Mounjaro, Zepbound) —y si no, es que no me lees y deberías cambiar eso.
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Ahora, además de los análogos de GLP-1, buscamos formas de potenciar aún más la pérdida de peso usando análogos de otras moléculas, como la amilina.
La amilina es un péptido que se une a los receptores de amilina (AMY1, 2 y 3Rs), los cuales reducen el apetito, ralentizan el vaciado gástrico y la liberación de glucagón. Tienen acciones muy parecidas a los GLP-1, pero por otro mecanismo de acción, lo que significa que podemos combinarlos para maximizar la pérdida de peso.
Cagrilintida y eloralintida son dos casos de análogos de amilina que tratan de activar los AMYRs de manera selectiva frente al receptor de calcitonina, un receptor hermano muy parecido que produce náuseas y vómitos.
Salvo por el pequeño detalle de que eloralintida es más selectiva por AMY1R —en ensayos preclínicos parece que provoca menos náuseas—, ambos fármacos son muy similares.
Las diferencias
Esta es una tabla con los datos de ambos fármacos para la obesidad:
Problemas que dificultan la comparación:
- La fase
- La población de estudio
- El tiempo
- La dosis
- La titulación
La fase
Cagrilintida ya ha pasado ensayos de fase 3, mientras que Eloralintida está realizando esos ensayos ahora mismo. Los datos disponibles son de la fase 2.
Los ensayos de fase 3 nos dan datos más fiables de cómo se comportará el fármaco en el mundo real porque incluyen a más personas. Con cagrilintida se usaron 300 pacientes; con eloralintida, 50 en el mejor de los casos.
¿Por qué es relevante? Porque como veremos más abajo, cuantos menos participantes incluyes, más probabilidades hay de que aparezcan fenómenos extremos que no representen la realidad.
Este mismo motivo es por el que a veces, ensayos de fase 2 que son exitosos luego fracasan al llegar a la fase 3: los datos no eran tan buenos, pero por aleatoriedad había ocurrido un resultado extremo. La razón de incluir más pacientes en los ensayos de fase 3 es reducir este fenómeno y tener una visión más realista de lo que pasará en la población cuando el fármaco se apruebe.
Por tanto, el dato de Cagrilintida es mucho más realista que el de Eloralintida.
Otro dato interesante es que en el ensayo de Cagrilintida sólo se usó una única dosis de fármaco: las dosis óptimas ya se habían investigado en la fase 2. En cambio, con eloralintida vemos que se han probado muchas dosis con el fin de encontrar la mejor de cara a la fase 3.
La población de estudio
Fíjate en las características de la población de cagrilintida: 69 % de mujeres, con un peso medio de 106 kg y un índice de masa corporal (IMC) de 38.
Compáralo con los grupos de eloralintida: 75-80% de mujeres con un peso medio de ~110 kg y un IMC de 40.
Los participantes en el ensayo de eloralintida tenían un mayor peso corporal y una mayor representación de mujeres —que de media pierden más peso que los hombres con estos tratamientos. Otra forma de inflar los resultados.
El tiempo
Cagrilintida produce un 12% de pérdida de peso a las 68 semanas. Eloralintida un 20% a las 48.
Esto da a pensar que, a las 68 semanas, la pérdida de peso de eloralintida sería mayor. Y sí, pero no.
La mayor parte de la pérdida de peso con estos fármacos se produce hasta la semana 40. A partir de ahí, el peso se estabiliza y entra en fase de meseta. Esto ocurre con cagrilintida, que a las 40 semanas comienza la fase de meseta (línea verde):
Pero también ocurre con eloralintida, cuya curva parece comenzar a tumbarse a las 48 semanas que terminó el ensayo.
Gracias a que las editoriales científicas no publican estos resultados en acceso abierto, no os puedo enseñar las gráficas de Eloralintida; tendréis que confiar en mí o usar webs de dudosa legalidad para obtenerlos —cosa que, ante un juez, negaré haber recomendado.
Siendo totalmente honesto, es seguro que en ensayos más largos, eloralintida consiga aún más pérdida de peso; pero lo grueso ya se ha producido a la semana 48.
La dosis
Esta frase se tiene que quedar grabada: mayor eficacia no es igual a éxito.
Eloralintida produce un 20% de pérdida de peso, pero no en las dosis más tolerables.
La pérdida de peso es máxima en la dosis de 9 mg, pero los efectos adversos son brutales: un 33% de los pacientes sufre náuseas, un 24% estreñimiento y hasta un 43% fatiga. Esto hace que la dosis de 9 mg directos sea descartada; no por problemas de eficacia, sino de seguridad.
De hecho, ocurre algo curioso: la dosis de 9 mg de eloralintida tiene MÁS efectos secundarios que la de 6 mg. ¿Cómo es eso posible si los efectos suelen ser dependientes de la dosis?
Es otro de los peligros de los ensayos clínicos con tan pocos pacientes. Por cosas del azar, los pocos pacientes (28) del grupo de 6 mg podrían haber tenido un perfil que tolerara peor el fármaco.
En términos prácticos, lo lógico sería que Eli Lilly titulara eloralintida para los siguientes ensayos, lo que hace que la dosis de 3 -> 6 -> 9 mg sea la más realista de cara al futuro. Esta dosis produce un 16% de pérdida de peso; algo que ya no está tan lejos del 12% que producía cagrilintida y con un perfil de seguridad muy similar.
La misma incidencia de náuseas también me hace cuestionarme si realmente era tan útil activar selectivamente AMY1R —como hace eloralintida— para reducir las náuseas.
La titulación y la dosis máxima
El último punto interesante del ensayo de cagrilintida es que el esquema de titulación era FLEXIBLE. Los médicos podían decidir no subir la dosis de cagrilintida a sus pacientes si estos tenían efectos adversos O decidían que ya habían llegado a un IMC adecuado.
¿Resultado? Sólo el 83% de los pacientes completaron el ensayo recibiendo la dosis más alta de cagrilintida, algo que también jugó a la contra del dato medio de pérdida de peso que obtenemos.
Eloralintida no ha seguido esta pauta de administración flexible, de modo que ha podido acumularse más en el cuerpo de los pacientes y hacer que sus resultados parezcan aún más potentes.
El veredicto
Las cosas cambian cuando sales del dato fácil y decides comparar el ensayo en profundidad. Más de uno ha celebrado prematuramente que eloralintida —y cito textualmente— iba a destrozar a cagrilintida y que Novo Nordisk estaba acabada.
Independientemente de la respuesta, por favor, alejaos de análisis tan cargados de sentimiento como de superficialidad.
A la pregunta: ¿Es eloralintida más potente que cagrilintida?, la respuesta no es tan simple.
La fase, el número de participantes, el % de mujeres y su IMC medio, la relación eficacia-tolerabilidad y las pautas de titulación usadas nos hacen ver que ambos fármacos son mucho más similares de lo que parece.
¿Pienso que eloralintida es mejor?
Quizás, pero por poco margen. Si Novo Nordisk hubiera presionado con dosis más altas de cagrilintida o un protocolo más estricto, quizás el resultado habría sido otro.
¿Pienso que eloralintida será útil para Eli Lilly?
Absolutamente. Sería su primer agonista de amilina aprobado y les permitiría ampliar las combinaciones de fármacos para potenciar la pérdida de peso que ya provoca la tirzepatida.
Conclusión
La próxima vez que veas un titular comparando dos fármacos por sus porcentajes de pérdida de peso, ya sabes qué preguntas hacerte. Los números no mienten, pero sí pueden engañar a quien no se para a interpretarlos.
Un abrazo,
Gonzalo.
